Clinical Questions

CQ1：大腸腺腫性ポリポーシス患者に対して遺伝学的検査を行うべきか？

　大腸腺腫性ポリポーシス患者に対する遺伝学的検査について，診療ガイドライン8編，症例集積研究7編，横断的研究1編を抽出した。

　FAP患者は特徴的な臨床所見として大腸に腺腫性ポリポーシスが発生するため，遺伝学的検査が実施されない場合が多かった。しかし，FAPでは原因遺伝子であるAPCの病的バリアントの部位（遺伝型）が，大腸腺腫密度や大腸外随伴病変（胃底腺ポリポーシス，十二指腸腺腫，骨腫，デスモイド腫瘍，先天性網膜色素上皮肥大など）の発生（表現型）と関連すると報告されている^1-4）。そのため，遺伝型はサーベイランス，予防的大腸切除術の時期，手術術式の選択，術後デスモイド腫瘍発生の予測などの参考となる。なお，FAP患者の20～25％はde novo発生であり，腺腫性ポリポーシスの家族歴がない場合でもAPCに病的バリアントを持つ者がいる^5）。

　一方，発端者と同じ病的バリアントを持つ血縁者にも大腸に腺腫性ポリポーシスが発生するが，大腸腺腫密度が低い家系では成人以降でも大腸腺腫が目立たないことがある。また，大腸腺腫密度が高く，比較的若年から大腸に腺腫性ポリポーシスが発生する家系であっても，恐怖心や羞恥心などから下部消化管内視鏡検査を受けることに抵抗がある者がいる。このような血縁者に対しては，下部消化管内視鏡検査に代わり遺伝学的検査によってFAPの診断を行うことができる。その結果，発端者と同じ病的バリアントが血縁者に認められれば，サーベイランスの介入を開始する^6）。

　臨床的にFAPが疑われてもAPCに病的バリアントが検出されない場合がある。欧米からの報告では，APCに病的バリアントが検出されるのは100個以上の腺腫性ポリポーシス患者でも60～70％であり，20～99個の腺腫性ポリポーシス患者ではAPCの病的バリアントを認めたのは10％に過ぎず，7％はMUTYH関連ポリポーシスで，10～19個の腺腫性ポリポーシス患者ではそれぞれ5％と4％とさらに検出率は低率であった^7）。本邦からの報告でも，大腸に10個以上の腺腫性ポリープを認める患者123名を対象とした次世代シークエンサーによる解析でAPCに病的バリアントが検出できたのは，密生型腺腫性ポリポーシスの93％，非密生型腺腫性ポリポーシスの72％，100個未満の腺腫性ポリポーシス患者の17％であり，APC病的バリアントの検出率は大腸腺腫密度と関連していた^8）。一方，大腸腺腫性ポリポーシスの7.3～20％は体細胞APCモザイク（Ⅱ-2-2：鑑別を要する疾患・病態）と報告されている^8,9）。体細胞APCモザイクでは腺腫性ポリポーシスが大腸の一部に限局していたり関連疾患が併存していなかったりと典型的な表現型を示さないことがある。この体細胞モザイクの診断では，低頻度のバリアントを検出する解析能力が必要となるため，実際の解析においてはダイレクトシークエンス法（Sanger法）による従来のシークエンサーではなく，次世代シークエンサーが用いられる。

　上記も含めて，FAPが疑われても生殖細胞系列のAPCに病的バリアントが検出できない理由としては，①使用した解析法では検出できないAPCのバリアント，②体細胞APCモザイク，③MUTYH関連ポリポーシス（MAP），ポリメラーゼ校正関連ポリポーシス，などの他の原因遺伝子あるいは未知の原因遺伝子による大腸腺腫性ポリポーシスなどが挙げられる。腺腫性ポリポーシスの患者は，遺伝学的には不均一な集団であり，特にオリゴポリポーシス（10個以上，100個未満の腺腫性ポリポーシス）の患者ではその傾向が顕著である。よって，大腸腺腫性ポリポーシス患者における遺伝学的検査では，複数の遺伝子を同時に解析する遺伝性腫瘍のマルチ遺伝子パネル検査（multigene panel testing：MGPT）が推奨される^10）。大腸腺腫密度や大腸外随伴病変の発生，家族歴などからFAPが強く疑われる場合には，APC遺伝学的検査を実施することも選択されるが，病的バリアントを認めない場合には遺伝性腫瘍のMGPTの実施を考慮する。なお，欧米のガイドラインでは学童期～青年期でも大腸腺腫性ポリポーシスを認める場合には遺伝学的検査の実施を推奨している^11-13）。また，家系内にAPCの病的バリアントを持つものがいる場合，小児を含む血縁者に対する発症前遺伝学的検査^注2を強く推奨している^6,14,15）。

　したがって，大腸腺腫性ポリポーシスを認める患者に対する遺伝学的検査は，発端者の診断・治療法選択やサーベイランスの参考，血縁者の診断の観点から極めて有用であると考える。なお，2024年1月現在，APC遺伝学的検査および遺伝性腫瘍のMGPTは保険収載されていない。

注2　発症前遺伝学的検査/発症前診断：「発症前遺伝学的診断」は，検査の時点でまだ発症していない人に対して，原因遺伝子の病的バリアントの有無から将来発症する可能性がどの程度あるかを調べる目的で行われる（日本医学会「医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン」）^16）。

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CQ2：大腸切除術を受けていない大腸癌未発症のFAP患者に対する化学予防は効果があるか？

　大腸切除術を受けていない大腸癌未発症のFAP患者に対する化学予防について，ランダム化比較試験15編，コホート研究1編，を抽出した。また，COX2投与による心血管系イベント，および関連論文に関してはハンドサーチ4編を抽出した。

　非ステロイド系抗炎症剤（NSAIDs）のひとつであるスリンダクについて，FAP患者に対する化学予防の効果を検証する研究が行われてきた。スリンダクの内服は大腸腺腫の増加と増大を抑制する効果が示されている^1,2）が，スリンダク中止後には大腸腺腫は増加・増大する^2）。最近の後方視的観察研究でも，予防的な大腸全摘術を拒否した39名のAPC病的バリアントが確認されたFAP患者に平均7.4年にわたりスリンダクを投与したところ，1例を除いてポリープ数が増加することなく安定していた^3）。また，スリンダクと他の薬剤（エフロルニチン，エルロチニブ）薬剤の併用療法についても臨床試験が行われ，ポリープ数の減少や大腸全摘の必要性を遅らせるなどの効果は見られたものの，併用薬剤による有害事象も認めていた^4-6）。

　COX-2選択的阻害剤であるセレコキシブを77名のFAP患者にセレコキシブ800mg/日を6カ月間投与したところ大腸腺腫の減少と縮小が認められた^7）。また小児FAP患者においても，セレコキシブはプラセボと比較して，有害事象が増加することなく大腸ポリープの発生を抑制した^8）。しかしながら大腸腫瘍の既往のある非FAP患者を対象としたセレコキシブの大腸ポリープ抑制効果を検討した臨床試験で心血管系の有害事象が増加していた^9）。他のCOX-2選択的阻害剤であるrofecoxib, tiracoxibについてもポリープ抑制効果を検討されており，限定的には効果はある^10,11）が，セレコキシブと同様に血栓性心血管イベントが増加した^12）。

　魚油であるエイコサペンタエン酸（EPA）はIRA後のFAP患者の大腸腺腫の数とサイズを縮小したとする報告もあるが^13），一般集団において大腸腺腫の発生リスクを下げる効果は認められていない^14）。

　CAPP1試験は，若年FAP患者（10～21歳）に対し，高用量アスピリン（600mg/日）および難消化性デンプン（resistant starch）による化学予防の効果を検証した試験であるが，いずれもS状結腸～直腸の腺腫数の減少を認めなかった^15）。本邦においては低用量アスピリン（100mg/日，6～10カ月間投与）を用いた小規模な二重盲検ランダム化比較試験（J-FAPP Study Ⅱ）が行われたが，主要評価項目である腺腫サイズの縮小はみられなかった^16）。続いてJ-FAPP Study Ⅳが，プラセボを対照群として低用量アスピリン（100mg/日）とメサラジン（2g/日）の2×2 factorial designで実施された。その結果，低用量アスピリンの8カ月間投与によりポリープの増大を有意に抑制することが示された^17）。また，医療経済学的に検討したところ，非密生型で大腸全摘を行われていないFAP患者に対する積極的ポリープ摘除（intensive downstaging polypectomy：IDP）に低用量アスピリンを併用する戦略は，IDPのみまたは外科的な大腸全摘術と比較して費用対効果が高い可能性があると結論付けている^18）。ただし，低用量アスピリンの健常高齢者への投与は脳出血のリスクをあげる報告もあり^19），今後，長期投与がFAPの病勢に与える影響に関しての臨床試験の実施が必要である。

　以上より，大腸切除術を受けていない大腸癌未発症のFAP患者に対する化学予防については，薬剤ごとの有害事象はあるものの，限られた投与・観察期間における腺腫の抑制効果が示されている。しかしながら，大腸全摘の回避，発がん予防効果，ならびに長期投与に関するエビデンスは十分ではない。なお，FAPの化学予防として保険収載されている薬剤は本邦ではない。

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CQ3：FAP患者の乳頭部を含む十二指腸腺腫に対して内視鏡治療は有用か？

　非乳頭部十二指腸腺腫に対する内視鏡治療の有効性，安全性を検討した前向きコホート研究1編，遡及的研究7編，ハンドサーチ1編を抽出した。また十二指腸乳頭部腺腫（乳頭部腺腫）に対する内視鏡的乳頭部切除に関してはシステマティックレビュー1編，遡及的研究2編を抽出した。

　FAP患者の十二指腸腺腫は70歳までに90％の症例で発症し^1），十二指腸癌の罹患率は50～60歳で5～8％^1-5），75歳で18％まで上昇する^5）。十二指腸癌はFAP患者の死因の第2位で^6），3～12％を占め^1,7），死因に占める大腸癌の割合が低下しているのと比較して増加傾向にある。乳頭部腺腫は緩徐に進行すると報告されており^8,9），非乳頭部腺腫と分けて治療方針を考える必要がある。

1.　FAP患者における非乳頭部十二指腸腺腫に対する内視鏡治療

　FAP患者の十二指腸腺腫に対する内視鏡治療の必要性と有用性について検討されてきた。2010年代前半までは内視鏡的粘膜切除術（endoscopic mucosal resection：EMR）やアルゴンプラズマ凝固療法（argon plasma coagulation：APC）などが行われていたが，有害事象発生率（5～25％）が高く，長期的には73～100％の症例で新たに多発腺腫が発生していた^10,11）。そのため，国内外のガイドラインではFAPの十二指腸腺腫に対する内視鏡治療は推奨されておらず，限定的な記載にとどまっていた^12,13）。しかし2010年代後半に入り，小病変に対するコールドポリペクトミーの導入や，10mm以上の病変もしくは形態に変化があった病変のみを対象とする選択的内視鏡治療によって以前より低い有害事象発生率（2～13％）が報告されるようになった^14-16）。十二指腸腺腫に対する内視鏡治療後は，浸潤癌，進行癌の発生は非常に少なく，49～101カ月の観察期間において74～100％の症例で外科手術を回避できている^16-18）。また，Spigelman分類Stage Ⅳからのダウンステージングを可能とする前向き介入研究もある^16）。ただし，多くの研究が遡及的で，かつ経過観察期間が十分ではなく，無治療経過観察例や外科手術例との直接の比較もないため，内視鏡治療介入による費用対効果は不明である。そのため，非乳頭部十二指腸腺腫に対する内視鏡治療はリスクベネフィットを十分考慮し，限られた専門施設において慎重に実施するべきである。なお，十二指腸水平部より肛門側にもポリープが多発する場合には，細径の大腸内視鏡やカプセル内視鏡，バルーン内視鏡の使用も検討する^16,19,20）。

2.　FAP患者における十二指腸乳頭部腺腫に対する内視鏡治療

　FAP患者の乳頭部腺腫は緩徐な進行を示すことが多く^8,9），内視鏡観察で異常がない乳頭を生検するメリットは少ない^6,9）。乳頭部腺腫の治療対象は，10mm以上，もしくは内視鏡観察で高異型度が疑われる病変，または生検で絨毛成分（絨毛状管状腺腫または絨毛状腺腫）を有する病変と提唱した報告がある^8）。乳頭部腺腫に対する治療として内視鏡的乳頭切除術が行われており，その技術的な成功割合は78～90％と良好であるが，再発割合も25～33％と高い^21-23）。再発例のうち75％に追加内視鏡治療が施行できたという報告もあり^22），内視鏡的乳頭切除術は外科手術を回避できる可能性が示唆されている。ただし，内視鏡的乳頭切除術の有害事象発生率は，出血9～11％，急性膵炎2～15％，穿孔2～4％と報告されており^21-23），限られた専門施設において慎重に実施するべきである^24）。なお，超音波内視鏡検査（endoscopic ultrasound：EUS）は通常の内視鏡観察よりも乳頭部腺腫の大きさが正確に判断でき，36％の症例で治療方針が変更となったとする報告があり，内視鏡治療前には慎重な評価が望まれる^25）。

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CQ4：FAP患者のデスモイド腫瘍に対してサーベイランスは有用か？

　FAP患者のデスモイド腫瘍に対するサーベイランスに関して，メタアナリシス1編，システマティックレビュー2編，コホート研究1編，症例対照研究3編，症例集積研究5編，症例報告3編，総説8編，を抽出した。

　腹腔内デスモイド腫瘍はFAP患者の死因の第2位であり，生命予後に影響を及ぼすことがある。4,625名のFAP患者を対象としたメタアナリシス^1）によれば，デスモイド腫瘍の家族歴（OR 7.02，95％信頼区間 4.15-11.9），APCのコドン1399より3’末端側にある生殖細胞系列病的バリアント（OR 4.37，95％信頼区間 2.14-8.91），腹部手術歴（OR 3.35，95％信頼区間 1.33-8.41），女性（OR 1.57，95％信頼区間 1.13-2.18）がデスモイド腫瘍の発症リスク因子であり，41％が腹腔内に発生していた。また，欧州4カ国のレジストリ研究では53％が大腸切除後であったことが報告されている^2）。さらに，6,452名のFAP患者を対象とした最近のメタアナリシス^3）でも，腹部手術歴がデスモイド腫瘍発症のリスク因子（OR 3.40，95％信頼区間 1.64-7.03）であることが報告されているが，結腸全摘術回腸直腸吻合術と大腸全摘術回腸囊肛門（管）吻合術，開腹手術と腹腔鏡下手術との間でデスモイド腫瘍の発生頻度の差は認められていない。大腸癌研究会の多施設共同研究では，大腸切除後FAP患者に発生したデスモイド腫瘍のうち，71.8％が腹腔内に発生していた^4）。したがって，デスモイド腫瘍は手術後のFAP患者に発症しやすいため，特に腹部手術後には腹腔内デスモイド腫瘍の発生に注意する必要がある。

　デスモイド腫瘍の発症時期については，海外の報告では中央値が手術後3～4年とする報告が多く，手術後9年であったとする報告もある^1）。また，大腸癌研究会の多施設共同研究によればデスモイド腫瘍の発症時期の中央値は手術後2.2年であった^4）。

　これまで，FAP患者の手術後のデスモイド腫瘍発症に関する前向き研究はなく，サーベイランスの有用性を直接示す根拠は乏しい。しかし，FAP患者に発生した全てのデスモイド腫瘍が治療介入の対象とはならないものの，進行度が高ければより大きな侵襲を伴う治療介入が必要となる。特に，腹腔内デスモイド腫瘍が有症状で発見された場合の進行度はChurchの病期分類^5）のStage Ⅲ，石田らの重症度分類^6）のGrade 4～5であるため，大きな侵襲を伴う治療介入が必要となる可能性が高い^7）。したがって，FAP患者の手術後サーベイランスにおいて無症状のデスモイド腫瘍を診断することができれば，介入する治療も，小さな侵襲で済む可能性がある。

　以上より，デスモイド腫瘍は無症状のうちに診断することで介入する治療が小さくなる可能性があるため，FAP患者（特に腹部手術後）のサーベイランスを実施することを弱く推奨する。

文献

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CQ5：FAP患者の甲状腺癌に対してサーベイランスは有用か？

　FAP患者の甲状腺癌に対するサーベイランスに関して，メタアナリシス1編，システマティックレビュー1編，症例対照研究2編，症例集積研究1編，総説8編であった。

　FAP患者に発生する甲状腺癌の大部分が乳頭癌であり，特に篩型（篩・モルラ型）cribri-form-molula variantという特徴的な組織像を呈するものが50％以上を占める。多発性，両側性の頻度がそれぞれ28.6～69％，42～67％と高いが，予後は比較的良好である。FAP患者の甲状腺癌発症について検討したメタアナリシス^1）によれば，9,821名を解析したところ，甲状腺癌発症者の79.2％はAPCのmutation cluster region（codon 1286-1513）よりも5’側に生殖細胞系列病的バリアントがあり，95％が女性であった。また，本邦の129名のFAP患者を対象に頸部超音波検査を行った研究では，35歳以下の女性がハイリスク症例であることが報告されている^2）。

　FAP患者の甲状腺癌に対するサーベイランスについては，頸部触診に加えて頸部超音波検査を推奨する報告があるが，サーベイランスの有用性を直接示すエビデンスの高い前向き研究はない。282名のFAP患者を対象にした大腸癌研究会の多施設共同研究^3）では，FAP診断時の年齢が30歳（中央値）である一方，甲状腺癌診断時の年齢が27.5歳（中央値）と若く，FAP診断以前に甲状腺癌に罹患している者がいる。累積発症リスクは，女性11.4％（16例），男性1.4％（2例のみ）と圧倒的に女性に多く，また50歳を超えての発症はほとんどなく，甲状腺癌の独立したハイリスク因子として女性と33歳未満の若年が抽出された。さらに同研究は，メタアナリシスを実施しており，FAP患者における甲状腺癌の罹患率は1.6％であるが，2000年以降罹患率が上昇していることを報告し，20歳代からの頸部超音波検査によるサーベイランスの実施の考慮を勧めている。

　また，海外の報告では，FAPで甲状腺に結節などの所見が認められる場合は甲状腺癌発症のリスクが高いため2年おきに頸部超音波検査を実施することを推奨している^4）。なお高齢のFAP患者では，女性であっても甲状腺のサーベイランスを行う妥当性について支持するデータはない。
以上より，甲状腺癌のハイリスクであるFAP患者，特に若年女性において，頸部触診と頸部超音波検査による甲状腺癌のサーベイランスを実施することを弱く推奨する。

文献

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CQ6：リンチ症候群のスクリーニングを目的とした大腸癌に対してDNAミスマッチ修復機能欠損を調べるユニバーサルスクリーニング（UTS）を行うべきか？

　リンチ症候群の診断に対するユニバーサルスクリーニング（UTS）の有効性と医療経済を検討したメタアナリシス1編，前向きコホート研究4編，遡及的研究9編，ガイドライン4編，また，ハンドサーチにより1編を抽出した。

　リンチ症候群のスクリーニング方法として臨床病理学的情報を利用したAmsterdam基準Ⅱ（ACⅡ）や改訂Bethesdaガイドライン（rBG）が用いられてきたが，より感度の高い臨床病理学的基準であるrBGでも12～28％のリンチ症候群患者を同定できない^1-3）。また，実際の臨床現場においては，がん家族歴を含む臨床病理学的情報を正確に把握することはしばしば困難であることが指摘されている^4）。大腸癌患者を対象とした4つの大規模コホート研究の統合解析では，計10,206名の大腸癌患者のうちリンチ症候群は3.1％であったが，ACIIを満たす大腸癌患者は2.5％で，特異度は97.9％と高いものの，感度は27.2％と低かった。一方，rBGに合致する患者は39.8％で，リンチ症候群診断の感度は88.1％と高いものの，特異度は54.4％と低かった^2）。この結果から，臨床病理学的因子を基にしたリンチ症候群のスクリーニングは感度に限度があるとともに，感度と特異度の両立が困難であることが示唆される。

　近年，欧米ではマイクロサテライト不安定性検査（MSI検査）またはミスマッチ修復蛋白質の免疫組織化学検査（MMR-IHC検査）を用いたリンチ症候群のスクリーニング検査として全大腸癌患者を対象としたUTSが広く行われるようになっている。UTSはACIIやrBGを用いたスクリーニングと比較して一人のリンチ症候群を診断するための費用は高いが^5），臨床病理学的情報に依存せず，リンチ症候群診断の感度は極めて高い。また，スクリーニングによる獲得質調整生存年（quality adjusted life years：QALY）を考慮した費用対効果の検討からUTSは有用な検査であると位置づけられている^6-8）。これらの結果をもとに，海外のガイドラインでは全大腸癌患者を対象としてUTSを行うことが推奨されている^9-11）。

　一方，本邦におけるスクリーニング検査費用やリンチ症候群の患者頻度を考慮したUTSの費用対効果分析は行われていない。なお，本邦の大腸癌患者に占めるリンチ症候群患者の割合は約1％であり^12-15），近年報告された全世界の報告を対象としたメタアナリシスによる2.2％との結果と比較して低いため^16），本邦におけるUTSの費用対効果は欧米より低い可能性がある。また，費用対効果の観点からは，高齢の大腸癌患者ではリンチ症候群患者の占める割合が低いことを考慮し，70歳などの一定の年齢以下の大腸癌患者に限定してUTSを行う方法も提案されている^17）。

　UTSは理論上，高い感度でリンチ症候群の疑い患者を診断することが可能であるが，実際のスクリーニング感度は患者の遺伝学的検査の受検率などに影響される。スクリーニングでミスマッチ修復異常が示された患者に対して遺伝カウンセリングによる情報提供を行うことで遺伝学的検査の受検率が高くなることが報告されており^18），UTSを行うにあたっては，適切な遺伝カウンセリング提供体制を整えることが，より高い感度でのリンチ症候群診断を可能にすると考えられる。

　なお，MSI検査とMMR-IHC検査のいずれを用いても，同様に高い感度でリンチ症候群患者を同定することが可能であるが^19），MMR-IHC検査によるスクリーニングでは，BRAF V600Eバリアント検査を利用することで一部の散発性MSI-High大腸癌の除外が可能となるほか（図Ⅲ-1），遺伝学的検査の対象遺伝子の絞り込みが可能になるため，MSI検査と比較し，より費用対効果に優れている^7）。また，MSI検査とMMR-IHC検査は，大腸癌におけるリンチ症候群の診断の補助，ペムブロリズマブの固形癌患者への適応を判定するための補助，大腸癌における化学療法の選択の補助，を目的として保険適用されている。

文献

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CQ7：リンチ症候群患者の大腸内視鏡サーベイランスは原因遺伝子により個別化すべきか？

　リンチ症候群患者の大腸腺腫の発生について検討した2編の前向きコホート研究を抽出した。大腸腺腫の有病率は10.6～23％で，加齢とともに有病率は上昇する^1,2）。リンチ症候群における大腸内視鏡検査は，有用性が示された唯一のサーベイランス法であり，大腸内視鏡を用いたサーベイランスは大腸癌の死亡率を60～72％減少させることが示されている^3,4）。リンチ症候群患者の原因遺伝子に関する大腸癌の累積発症率を検討した2編の前向きコホート研究と8編の後方視的コホート研究によると，80歳時までの大腸癌累積発症率は，MLH1で46～61％，MSH2とEPCAMで33～52％，MSH6で10～44％，PMS2で8.7～20％と報告されており，リンチ症候群では原因遺伝子ごとに大腸癌の発症率が異なることが示されている^5-12）。5,255例を集積した国際共同研究は，後方視的研究ではあるものの大腸癌の発症率に原因遺伝子による差に加えて，性差，大陸間差があることも報告されている^13）。この研究には本邦の研究者も参加しているがアジアからの登録数が少なく，他の大陸と比較することはできていない。以上より，リンチ症候群患者の大腸癌に対しては，原因遺伝子および性差を考慮した大腸内視鏡検査によるサーベイランス計画を考えることができる。大腸内視鏡検査の開始年齢については5編の前向きコホート研究と6編の後方視的研究，1編のメタアナリシス，4編のガイドラインを抽出した。リンチ症候群患者の20歳代での大腸癌の年間発症率はいずれの原因遺伝子の場合でも1％未満であり，25歳以前の大腸癌の発生は極めて低い^{5-7,12,14-25）}。30歳時までの大腸癌累積発症率は，女性ではMLH1が0～2.4％，MSH2/EPCAMが0.4～3.0％，MSH6が0～0.05％，PMS2が0.02～0.1％で，男性ではMLH1が0.9～4.5％，MSH2/EPCAMが0.7～2.6％，MSH6が0～0.5％，PMS2が0.2～0.4％と報告されている。また，40歳時までの大腸癌累積発症率は，女性ではMSH6が0.09～2.5％，PMS2が0.07～0.7％で，男性ではMSH6が1.2～9.9％，PMS2が0.5～2.1％と報告されている^13）。各原因遺伝子とも女性より男性で発症率が高い傾向があるが，大腸内視鏡検査によるサーベイランス計画に影響を与えるほどの差はない。以上より，MLH1またはMSH2を原因遺伝子に持つリンチ症候群患者では大腸内視鏡検査は20～25歳時に開始するのが望ましい。また，大腸癌発症年齢が遅いMSH6またはPMS2を原因遺伝子に持つリンチ症候群患者では大腸内視鏡検査は30～35歳時に開始するのが望ましい。ただし，同一家系内の最年少発症者の年齢より2～5年早く大腸内視鏡検査によるサーベイランスを開始することも考慮されるが，サーベイランス開始時期を早める根拠は乏しく，開始時期は個々に判断されるべきものである^26）。

　大腸内視鏡検査によるサーベイランス間隔については1編の前向きコホート研究と2編の後方視的観察研究を抽出した。MLH1，MSH2またはMSH6を原因遺伝子に持つリンチ症候群患者を対象とした1編の観察研究において，1年ごと，2年ごと，2～3年ごとの下部消化管内視鏡検査では大腸癌の累積発生率と大腸癌発見時の進行度はいずれも同等であったことが報告されている^27）。1編の前向きコホート研究による報告によれば，大腸癌発症症例の69％が最後の下部消化管内視鏡検査から2年以上経過していた^7）。

　欧米からの各原因遺伝子に分けたリンチ症候群患者に対するサーベイランス大腸内視鏡検査の費用対効果を検討した研究から，原因遺伝子に特異的なサーベイランス大腸内視鏡検査の費用対効果が高いと報告される^28,29）。MLH1あるいはMSH2を原因遺伝子に持つリンチ症候群患者では20歳ではなく25歳から，MSH6とPMS2を原因遺伝子に持つリンチ症候群患者では35歳や40歳などからサーベイランス大腸内視鏡検査を開始すると費用対効果に優れることが報告されている。また，MSH6とPMS2を原因遺伝子に持つリンチ症候群患者では3年のサーベイランス間隔が費用対効果に優れると報告されている。なお，本邦でのサーベイランス大腸内視鏡検査費用や原因遺伝子ごとの大腸癌累積発症率を考慮したサーベイランス大腸内視鏡検査の費用対効果分析は行われていない。

　以上より，リンチ症候群患者の大腸癌に対する大腸内視鏡検査によるサーベイランス間隔は，MLH1，MSH2/EPCAMまたはMSH6を原因遺伝子に持つリンチ症候群患者では1～2年ごとに，PMS2を原因遺伝子に持つリンチ症候群患者では1～3年ごとに実施することを推奨する。なお，大腸癌や腺腫の既往を有する患者，男性，MLH1あるいはMSH2を原因遺伝子に持つ患者，40歳以上の患者では，1年間隔のサーベイランスを推奨する報告もある^7,30）。

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CQ8：リンチ症候群患者に対して化学予防は経過観察と比較して効果があるか？

　リンチ症候群患者に対する化学予防の効果と安全性を検討したランダム化比較試験5編を採用した。

　リンチ症候群を対象とした化学予防の臨床試験としては欧米で行われたCAPP2試験が広く知られている^1）。CAPP2試験は，リンチ症候群患者に対するアスピリン（600mg/日）とレジスタントスターチ（難消化性デンプン）（30g/日）のリンチ症候群関連腫瘍と大腸腺腫あるいは癌の発生に対する予防効果を評価した二重盲検試験であり，10年間追跡した結果，2年以上アスピリンの投与を受けた群ではプラセボ群に比べて大腸癌の発生が有意に減少した（ハザード比 0.65（95％信頼区間：0.43-0.97））^2）。また，リンチ症候群患者の大腸癌発生リスクについて，プラセボ群ではBMIが1kg/m²増加するごとに大腸癌が7％増加していたが，アスピリン投与群ではこのリスク増加が消失していた^3）。ただし，CAPP2試験では，時間の経過とともに参加者が減少し，評価可能な参加者が20年間で約40％減少したことから，データの解釈には慎重さが求められる状況となっている。

　アスピリンの長期内服は胃腸障害などのリスクが高まり，妊娠28週以降では禁忌である。また，一般集団に対するアスピリンの大腸癌リスク低減効果に関して，体重依存性，すなわち特定の用量に固定した場合，至適体重でなければ不利益が利益を上回る可能性も報告されている^4）。以上より，リンチ症候群患者では，現時点で発がんに対する化学予防としてアスピリンの投与を行わないことを弱く推奨する。現在，アスピリンの至適用量を検討するCAPP3試験として，リンチ症候群を対象に1日600mgの投与量を300mgおよび100mgと比較するランダム化非劣性試験が行われている。

　一方で，CAPP2試験の最終追跡結果からは，レジスタントスターチの摂取が大腸癌の発生に影響を与えないことが示された。ただし，大腸以外のリンチ症候群関連癌（特に胃，十二指腸，胆管，膵臓）のリスクは46％減少することが明らかになった（ハザード比 0.54（95％信頼区間 0.33-0.86））^5）。レジスタントスターチが大腸以外の臓器の発がんリスクを低下させるメカニズムはまだ明らかになっていない。よって，CAPP2試験の結果のみに基づいて，大腸以外のリンチ症候群関連癌のリスクを低減するためにリンチ症候群患者に対して定期的なレジスタントスターチの摂取を推奨することはできない。なお，スリンダク，セレコキシブ，イブプロフェンに関しては十分なエビデンスが示されていない。

文献

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CQ9：リンチ症候群患者に対してリスク低減手術（子宮全摘出術，両側付属器摘出術）は有用か？

　「腫瘍発生抑制」では，症例対象研究2編，前向きコホート研究1編を採用した。「生命予後の改善」では，後方視的研究2編，シミュレーション研究2編を採用した。「医療経済の改善」ではシミュレーション研究2編を採用した。「精神的影響」では採用文献なし。「有害事象」では症例対象研究1編を採用した。

1. 腫瘍発生抑制

　症例対象研究2編によれば，子宮全摘出術および両側付属器摘出術により，子宮内膜癌，卵巣癌の発症リスクが低下することが示されている。Schmelerらのリスク低減手術に関する報告によれば，子宮全摘出術を受けた61名の女性は術後平均13.3年追跡され，子宮内膜癌の発生は認められなかった。一方で，子宮全摘出術を受けていない210名の女性は平均7.4年追跡され，子宮内膜癌が33％に発生した。両側付属器摘出術を受けた47名の女性は術後平均11.2年追跡され，卵巣癌の発生は認められなかった。一方で，両側付属器摘出術を受けていない223名の女性は平均10.6年追跡され，卵巣癌が5.5％に発生した^1）。Tzortzatosらの報告によれば，リスク低減手術（32名が子宮全摘出術＋両側付属器摘出術，7名が子宮全摘出術のみ，2名が両側付属器摘出術のみ）を受けた41名のうち，4名に手術検体に子宮内膜癌/内膜異型増殖症が同定された。一方で，リスク低減手術を受けていない45名では，サーベイランス中に9名が子宮内膜癌/異型内膜増殖症，2名が卵巣癌を発症した^2）。

　ヨーロッパを中心としたリンチ症候群患者に関する国際多施設共同研究であるProspective Lynch syndrome database（PLSD）による前向きコホート研究から，リンチ症候群女性における子宮内膜癌・卵巣癌のリスク低減手術の年齢別効果が報告されている。25歳でリスク低減子宮全摘出術を受けた場合，70歳までに子宮内膜癌に罹患するリスクをMLH1病的バリアント保持者で35％，MSH2で47％，MHS6で41％，PMS2で13％，予防できるとされている。同様に，40歳でリスク低減子宮全摘出術を受けた場合でも，70歳までに子宮内膜癌に罹患するリスクをMLH1病的バリアント保持者で34％，MSH2で45％，MHS6で40％，PMS2で13％，予防できるとされている。すなわち，リスク低減子宮全摘手術が25歳時点でも40歳時点でも，70歳までの子宮内膜癌リスク低減効果は同等であり，40歳以前にリスク低減子宮全摘手術を受けるメリットはほとんど見込めないとされている。

　また，25歳でリスク低減卵管卵巣摘出術を受けた場合，70歳までに卵巣癌に罹患するリスクをMLH1病的バリアント保持者で11％，MSH2で17％，MHS6で11％，PMS2で3％，予防できるとされている。同様に，40歳でリスク低減卵管卵巣摘出術を受けた場合でも，70歳までに卵巣癌に罹患するリスクをMLH1病的バリアント保持者で9％，MSH2で16％，MHS6で9％，PMS2で3％，予防できるとされている。このため，70歳までの卵巣癌リスク低減効果は，リスク低減卵管卵巣摘出術が25歳時点でも40歳時点でも同等であり，40歳以前にリスク低減卵管卵巣摘出術を受けるメリットは少ないとされている^3）。

2. 生命予後の改善

　生命予後に関してリスク低減手術の有用性について直接比較した研究はない。前向きコホート研究2編によると，リンチ症候群と診断された女性が予防的な子宮全摘出術や両側付属器摘出術を受けずにサーベイランスを行った場合，子宮内膜癌もしくは卵巣癌を発症した場合でも予後は比較的良好であったと報告されている。Järvinenらの報告によれば，リンチ症候群と診断された女性123名に対して，35歳から子宮内膜組織診，経腟超音波検査を用いた2～3年に一度のサーベイランスを行ったところ，婦人科サーベイランスの達成率は97.1％で，103名中19名（18％）が子宮内膜癌を発症した（年齢中央値49歳）。この19名のうち有症状で診断されたのは2名のみで，中央値8年間の追跡では死亡例はいなかった。卵巣癌は112名中6名に発症し，中央値2年間の追跡で死亡例はいなかった^4）。2年以内の間隔で大腸癌，子宮癌，卵巣癌のサーベイランスを行い，途中リスク低減手術を受けることも許容したPLSDによる前向きコホート研究では，1,057名のリンチ症候群女性のうち，186名がリスク低減手術として子宮全摘出術，153名が両側付属器摘出術を受けた。サーベイランス中に72名が子宮内膜癌を発症したが，10年生存率は98％であった。また，19名が卵巣癌を発症したが，10年生存率は88％であり，比較的予後は良好であったとしている^5）。なお，PLSDによる前向きコホート研究では，特に，MSH6とPMS2の病的バリアント保持者では40歳以前での両側付属器摘出術による生命予後の改善効果はないことが示されている^3）。

3. 医療経済の改善

　欧米からの医療経済学的研究によると，リンチ症候群女性に対するリスク低減手術は費用対効果に優れていると報告されている^6-8）。しかし，本邦の診療体制のもとで実施するには慎重な対応が求められる。なお，リンチ症候群患者に対するリスク低減手術は保険未収載である（2024年1月現在）。

4. 精神的影響とQOL

　リスク低減手術として子宮全摘出術±両側付属器摘出術を受けたリンチ症候群女性へのアンケート研究2編によると，癌に対する精神的な不安が軽減した一方で，医原性閉経による影響を認めたとしている^9,10）。

5. 周術期合併症

　リスク低減手術を受けた61名のうち，重篤な合併症は1/61（1.6％）に発生したと報告している^1）。なお，合併症の発生した症例は，直腸癌に対して手術，放射線の治療歴を有する症例であった。

文献

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CQ10：リンチ症候群患者に対してHelicobacter pylori感染のスクリーニング検査は有用か？

　リンチ症候群の胃癌に対するサーベイランスのための上部消化管内視鏡検査およびHelicobacter pylori（H. pylori）検査の意義を検討した前向き観察コホート研究1編，後方視的コホート研究9編，後方視的観察研究1編，総説3編，ガイドライン1編を抽出した。一般集団において，欧米と比較して東アジアで胃癌の発症リスクが高いことが知られているが，リンチ症候群でも，欧米と比較して東アジアでは胃癌の発症リスクは高い。このような胃癌発症リスクの違いにはH. pylori感染割合の差が大きく関与している。H. pylori感染は，胃の慢性的な炎症により胃粘膜萎縮および腸上皮化生が生じ，特に腸型（分化型）の胃腺癌の発症リスクが上昇する^1）。よって，本ガイドラインでは，地理的相違も考慮に加えて，リンチ症候群患者のH. pylori感染のスクリーニング検査とその後の除菌療法の推奨について検討する必要がある。

　リンチ症候群における胃癌の生涯発症リスクについては，欧米からは最大13％と報告されているが^2,3），東アジアでは最大で41％と，欧米と比較して高い胃癌の生涯発症リスクが示されている^4-7）。リンチ症候群の胃癌あるいは前癌病変のリスク因子としては，男性，高齢や萎縮性胃炎の進行程度が報告されている^2,3,8）。また，ヨーロッパを中心としたリンチ症候群に関する国際多施設共同研究であるProspective Lynch Syndrome Database（PLSD）による前向きコホート研究から，原因遺伝子により胃癌の発症リスクが異なることが示されており，MLH1病的バリアント保持者の75歳での累積胃癌相対リスクは一般人口の8.9倍，MSH2病的バリアント保持者で9.7倍と報告されている^9）。ただし，第1度近親者の胃癌の家族歴と発端者の胃癌発症リスクに相関はないと報告されている^10）。

　リンチ症候群の胃癌発症について，欧米からは慢性胃炎やH. pylori感染との関連は示されていないが^11,12），リンチ症候群に関連した胃癌の多くは腸型であることが報告されている^13,14）。一方，本邦からの一つの後方視的コホート研究では，リンチ症候群の胃癌発症は胃粘膜萎縮がリスク因子である事が示されている^4）。また本邦の別の後方視的コホート研究では，リンチ症候群に発生した胃癌においてH. pylori検査が施行できた6検体すべてでH. pylori感染が認められたことが報告されている^5）。以上より，リンチ症候群の胃癌発症におけるH. pylori感染の関与を示す直接的な証拠は報告されていないが，胃粘膜萎縮が認められていること，発生した胃癌においてH. pylori感染割合が高いこと，腸型（分化型）の胃腺癌の割合が多いことから，H. pylori感染は，リンチ症候群における胃癌の発症リスク因子であると考えられる^15）。

　以上より，リンチ症候群の胃癌のサーベイランスにおいては，上部消化管内視鏡検査に加えて，H. pylori感染の有無を確認するスクリーニング検査を実施することを弱く推奨する。なお，H. pylori感染が認められた場合には除菌療法を考慮する。

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